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Publié le 12 février 2018

Gazette de l'innovation : Approche théranostique des tumeurs neuro-endocrines : innovations en médecine nucléaire.

Approche théranostique des tumeurs neuro-endocrines : innovations en médecine nucléaire.

 

Dr ABGRAL Ronan, Pr LE ROUX Pierre-Yves

 

1.PREAMBULE

 

Les tumeurs neuroendocrines (TNE) constituent un réseau de tumeurs d’origine embryologique commune, le plus fréquemment observées au niveau du tractus gastro-entéro-pancréatique 1. Il s’agit de tumeurs relativement rares, à révélation tardive souvent métastatique mais dont l’incidence est en augmentation 2.

L’imagerie fonctionnelle occupe une place majeure dans la caractérisation tumorale des TNE, le standard dépendant de la différenciation des cellules cancéreuses 3. La tomographie par émission monophotonique ? (TEMP/TDM) des récepteurs à la somatostatine (SSTR) à l’ 111In-pentétréotide (Octreoscan®) est ainsi indiqué dans les formes les plus fréquentes bien différenciées de grade G1 ou G2 selon la classification OMS 4. La tomographie par émission de positons ß+ (TEP/TDM) au 18F-fluorodesoxyglucose (18FDG) est indiquée dans le bilan des TNE à index de prolifération Ki67 élevé et/ou peu différenciées (G3) 5. Les évolutions récentes en radiopharmacie ont rendu possible le ciblage des SSTR en imagerie TEP, en couplant des peptides analogues de la somatostatine (DOTATOC disponible en France) à du Gallium 68 (68Ga), isotope émetteur de positons ß+. Le traceur 68Ga-DOTATOC a ainsi pour avantage d’avoir une meilleure affinité que l’Octréoscan® en TEMP/TDM pour le ciblage des SSTR. Leur utilisation en technologie TEP offre par ailleurs un gain en sensibilité de détection, en résolution spatiale, en temps d’acquisition et en quantification du signal. La demi-vie relativement courte du 68Ga (67,8 minutes) par rapport à celle du 111In (2,8 jours) apporte également un avantage en terme de dosimétrie. 

Le développement de cette technique est une réelle innovation en imagerie fonctionnelle et va à l’avenir inexorablement conduire au remplacement des indications d’examens TEMP/TDM à l’ 111In-pentétréotide par des TEP/TDM au 68Ga-DOTA-peptides pour le diagnostic, la stadification tumorale et la prise de décision thérapeutique des TNE G1 et G2.

La prise en charge thérapeutique des TNE de G1 et G2 inopérables ou d’emblée métastatiques est basée en 1ère intention sur l’administration d’analogues de la somatostatine (AS) froids. En cas de progression sous traitement, les possibilités thérapeutiques de 2nde ligne sont multiples (chimiothérapie, thérapies ciblées) et les résultats variables. La radiothérapie interne vectorisée utilisant des DOTA-peptides marqués à un émetteur ß- Lutécium 177 (177Lu) a récemment été développée 6. L’objectif est de cibler spécifiquement les récepteurs SSTR fortement exprimés à la surface des TNE G1 et G2 afin d’avoir un effet thérapeutique potentiel direct sur les cellules tumorales par émission locale de rayonnements ß- fortement énergétiques. Ce procédé de thérapie innovante été validé dans une étude randomisée multicentrique publiée dans le New England Journal of Medicine montrant une survie significativement supérieurs chez les patients réfractaires aux AS bénéficiant de la RIV en 2nde ligne de traitement par 177Lu-DOTATATE 7. L’avantage de l’isotope 177Lu est par ailleurs sa désintégration radioactive en photon ? permettant la réalisation d’une TEMP-TDM post-dose immédiate localisant les sites de fixation de la thérapie. La concordance des sites de fixation du 68Ga-DOTA-peptides en TEP/TDM réalisée avant RIV et de la TEMP-TDM post-dose au 177Lu-DOTA-peptides au niveau des lésions est ainsi un facteur prédictif de bonne réponse à la thérapie.

L’imagerie TEP/TDM au 68Ga-DOTATOC et le traitement par RIV au 177Lu-DOTATATE sont donc 2 réelles innovations en cancérologie nucléaire des TNE et s’inscrivent dans un cadre de médecine personnalisée du cancer avec approche théranostique. 

 

 

2.CAS CLINIQUE

 

Femme de 58 ans suivie pour TNE de primitif inconnu G2 métastatique. 

1er traitement par RIV au CHRU de Brest en 2017, seul établissement de Bretagne bénéficiant de la technique TEP/TDM au 68Ga-DOTATOC et proposant la thérapie au 177Lu-DOTATATE.

 

 

 


 

 

 

Image A : TEMP/TDM à l’ 111In-pentétréotide (Octreoscan®) d’évaluation thérapeutique aux AS concluant à une progression et posant l’indication d’un traitement de seconde ligne.

 

Image B : TEP/TDM au 18FDG ne montrant pas d’hyperfixation des lésions pouvant signifier une dédifférenciation tumorale contre-indiquant un traitement par RIV.

 

Image C : TEP/TDM au 68Ga-DOTATOC pré-thérapeutique montrant les avantages intrinsèque de la technologie TEP (meilleure sensibilité et résolution spatiale), authentifiant de nouvelles lésions (affinité meilleure du traceur) et confirmant la forte densité d’expression des SSTR, facteur prédictif de réponse favorable à la RIV.

 

Image D : TEMP/TDM post-dose de 177Lu-DOTATATE confirmant le ciblage des lésions métatastiques par la RIV.

 

3.      REFERENCES

 

 ADDIN PAPERS2_CITATIONS
<papers2_bibliography/>1.     Baudin E. Gastroenteropancreatic endocrine tumors: clinical characterization before therapy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(3):228-239.

2.     Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.

3.     Thuillier P, Bourhis D, Robin P, et al. Clinical Validation of a Pixon-Based Reconstruction Method Allowing a Twofold Reduction in Planar Images Time of 111In-Pentetreotide Somatostatin Receptor Scintigraphy. Front Med (Lausanne). 2017;4:143.

4.     Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH, et al. Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-D-Phe1]- and [123I-Tyr3]-octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. Eur J Nucl Med. 1993;20(8):716-731.

5.     Abgral R, Leboulleux S, Déandreis D, et al. Performance of (18)fluorodeoxyglucose-positron emission tomography and somatostatin receptor scintigraphy for high Ki67 (≥10%) well-differentiated endocrine carcinoma staging. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(3):665-671.

6.     Kwekkeboom DJ, Krenning EP. Peptide Receptor Radionuclide Therapy in the Treatment of Neuroendocrine Tumors. Hematol Oncol Clin North Am. 2016;30(1):179-191.

7.     Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, et al. Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2017;376(2):125-135.